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神經電刺激行業發展分析

華醫資本   |   華小醫
2019-12-30 11:38:10

2018年,全球神經刺激器的產量約為18.99萬件,銷售額約為40億美元,而中國神經刺激器的市場產量僅占全球約1.63%,市場發展空間大。

核心要點

神經刺激是一種應用電極直接或間接放置于神經組織支配領域進行刺激的操作手段,以達到改善患者病理狀態或臨床癥狀,甚至達到治愈的效果。

2018年,全球神經刺激器的產量約為18.99萬件,銷售額約為40億美元,而中國神經刺激器的市場產量僅占全球約1.63%,市場發展空間大。

目前,市場上的侵入式神經刺激器主要以DBS、VNS、SCS為主,且發展相對成熟;非侵入式的神經調控主要以經顱直流電刺激為主,且無創神經調控將是未來一大趨勢。

技術介紹

神經刺激(Neurostimulation)是一種應用電極直接或間接放置于神經組織支配領域進行刺激的操作手段,以達到改善患者病理狀態或臨床癥狀,甚至達到治愈的效果。在此基礎之上,神經調控(Neuromodulation)這項生物醫學工程技術應運而生,其概念是利用植入性或非植入性技術,采用電刺激或藥物手段改變中樞神經、外周神經或自主神經系統活性從而來改善患病人群的癥狀、提高生命質量。以電、磁、光、超聲波這四種常見的能量形式進行神經調控的治療方法統稱為神經治療學(Neurotherapeutics)。

神經調節分類

資料來源:公開資料、華醫資本整理

根據技術發展程度,神經刺激可以劃分為主流技術和新興技術兩大類。已經通過FDA批準應用的可視為主流技術,而其余仍處于探索階段的應用則視為新興技術。

資料來源:公開資料、華醫資本整理

主流技術療法

腦深部電刺激 DBS

將電極植入到患者腦內,運用脈沖發生器刺激其大腦深部的某些神經核,糾正異常的大腦電環路

脊髓電刺激 SCS

將一根很細的電極植入人脊髓背側硬膜外腔,利用脈沖電流刺激脊髓神經

迷走神經電刺激 VNS

經由外科手術將線圈放在左頸部內的迷走神經上,將刺激裝置埋在胸前,自動刺激迷走神經

骶神經電刺激 SNS

通過短頻脈沖刺激電流作用于特定的骶神經,人為的激活興奮性或抑制性的神經通路,從而調節膀胱、尿道外括約肌和盆底肌的功能

聽覺神經電刺激

人工耳蝸代替具有生物傳聲器作用的內毛細胞功能,通過直接電刺激聽覺神經來觸發聽覺感覺

新興技術療法

腦膜下皮層電刺激 ECS

通過植入硬腦膜下的皮質電極釋放電刺激到癲癇灶或發作起始區來減輕或終止發作

外周神經電刺激 PNS

利用電刺激器產生單個電脈沖刺激波,刺激神經干,誘發該神經的運動分支所支配的肌肉纖維收縮,幫助進行準確的神經定位

三叉神經電刺激 TNS

誘導升壓反應并通過激活延髓頭端腹外側改善腦血流

視網膜電刺激

植入電子芯片替代視網膜中受損的感光細胞

舌下神經刺激 HGNS

通過微創手術植入舌下神經刺激器,通過遠程遙控或可穿戴芯片控制其中植入的呼吸傳感器和刺激導線,使得在睡眠時刺激相關神經開放氣道肌肉,并讓吸氣和舌頭活動同步

侵入式——迷走神經電刺激(VNS)

VNS客觀上可確切改善腦損傷后引起的持續植物狀態或最小意識狀態的臨床預后,是一種用來治療藥物難治性癲癇的可植入式微型脈沖發生器系統。FDA于1997年批準了Cyberonics VNS治療系統用于治療癲癇,在2005年擴大了對抑郁癥治療的批準,并在2015年批準了對肥胖的治療。

資料來源:公開資料、華醫資本整理

2013年,美國神經病學會(AAN)正式推薦迷走神經刺激術作為兒童難治性癲癇和Lennox、Gastaut綜合征的輔助治療,并將此寫入指南。

VNS適應癥:

局限性發作、有或無繼發性發作、全身發作

應用抗癲癇藥物進行正規治療,但未能有效控制病情

多發病灶或病灶定位不確定

VNS禁忌癥:

存在進行性神經系統疾患、精神疾病、心律不齊、消化性潰瘍或全身狀況不佳者是VNS治療的禁忌癥。

侵入式——三叉神經電刺激(TNS)

三叉神經感覺纖維投射至藍斑、孤束核、網狀激活系統以及丘腦結構,再自此投射至邊緣系統,皮層及皮層下廣泛結構。2000年,試驗證實通過TNS能夠減少戊四氮誘導的鼠清醒期癲癇發作活動。雙側刺激較單側刺激更加有效,并且癲癇發作時給予刺激更加有效。TNS易于操作,創傷小,副作用少,但其臨床有效性仍需進一步探索。

2003 使用eTNS治療耐藥性癲癇的臨床結果的第一篇出版物

2006 TNS用于癲癇的概念驗證試驗

2009 eTNS用于耐藥性癲癇的長期可行性和有效性研究

2011 TNS作為重度抑郁癥輔助治療的首次試驗中期結果

2013 eTNS首次用于治療耐藥性癲癇的雙盲,隨機對照試驗

   eTNS作為重度抑郁癥的輔助治療,首次公開試驗的全面描述

2014 eTNS用于癲癇發作的早期臨床試驗

2015 eTNS對重度抑郁癥進行的雙盲劑量范圍試驗

2016 第一個針對成人PTSD并發重度抑郁癥的輔助治療的開放式先導研究

三叉神經刺激(trigeminal nerve stimulation ,TNS)是一種低風險的非侵入性神經調節方法,加拿大和歐洲已批準用于成人難治性抑郁癥和癲癇的治療。目前還被發現能有效和安全的治療兒童注意缺陷多動障礙(ADHD),相關報告發表在2019年4月出版的《美國兒童和青少年精神病學》(JAACAP)上。

非侵入式——經顱電刺激(tES)

依據傳遞電刺激的頻率與模式的差別, tES主要有4種:

經顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS)—— 2000

一種通過陽性和陰性電極在頭皮特定位點施加弱電流(1~2mA)調節大腦皮質興奮性的非侵襲性技術

經顱隨機噪聲刺激(transcranial random noise stimulation, tRNS) —— 2006

通過放置在頭皮表面的電極,噪聲測試儀使用隨機電氣噪音刺激特定大腦區域的一項技術

經顱交流電刺激 (transcranial alternating current stimulation, tACS) —— 2008

通過變頻電流調控目標神經元興奮與抑制的閾值以達到改變皮層神經元的震蕩節律

經顱脈沖電刺激(transcranial pulsed current stimulation, tPCS) —— 2009

經顱直流電刺激(tDCS)

刺激方式:

陽極刺激,通常能增強刺激部位神經元的興奮性。 

陰極刺激,降低刺激部位神經元的興奮性,使其達到一個穩定的級別,已有樣板顯示印記刺激可以用來治療大腦特定區域過度興奮引起的心理障礙。

偽刺激,可以控制刺激,在進行偽刺激時,刺激器發出一個刺激電流,但是在剩余時間里刺激器不提供電流刺激,過程中,病人不知道他們沒有被電流持續刺激,以此為實驗提供一個可控的條件。

功能機制:

皮層興奮性,tDCS陽極對皮層產生興奮作用而陰極產生抑制作用。

突觸重塑,直流電刺激皮層神經元后調節N-甲基-D-天門冬氨酸受體的表達和γ-氨基丁酸的釋放,產生長時程搶強或長時程抑制作用引起突觸重塑。 

功能連接,tDCS能夠調節受刺激皮層和與之相聯系的腦區的功能連接,增大功能連接的強度,增強神經環路的認知加工能力。

據中國神經精神疾病雜志報道,多項研究表明,通過使用不同的參數經顱直流電刺激對應的靶點,可以用于治療失語癥、慢性疼痛、精神分裂癥、抑郁癥、物質成癮等病癥。

神經刺激的優點:

獲得手術或藥物治療無法達到的效果

與藥物治療相比,神經刺激療法依從性更好 

在預測精神疾病、疼痛治療及諸如肥胖和睡眠呼吸暫停等多種疾病方面的運用越來越廣 

神經刺激的副作用情況與使用抗癲癇藥物、抗精神病藥物或運動障礙治療方案完全不同 

神經刺激的局限性:

不良生理活動,包括多汗、呼吸頻率、潮紅、惡心、動眼神經癥狀、心動過速等多種改變 

手術并發癥,如感染、疼痛和稀有的腦實質出血 

關于認知表現的報道有下降和提高兩種說法 

可能出現引線斷開的情況,并且電池也需要更

神經刺激的發展趨勢:

目前研究工作的重點是改進現有設備和方案、開發新的設備,以及擴大治療適應癥 

更復雜的情況包括:最佳患者選擇、電極位置和刺激參數,以及第二刺激參數,如當前位置、工作周期、頻率、強度、脈沖寬度和劑量 

神經刺激在“神經改善”方面的應用同樣有發展空間,包括情緒、動機甚至健康個體的認知,但這也將面臨道德困境

行業分析

2018年全球神經電刺激市場分布情況


2018年神經刺激器應用領域消費額度


資料來源:恒州博智醫療與健康行業研究中心、華醫資本整理

在最近幾年中,全球神經刺激器發展迅速,平均增長率在7.6%左右。2018年,全球神經刺激器的產量約為18.99萬件,銷售額約為40億美元,而中國的市場產量僅占全球約1.63%。在接下來的五年中,中國的神經刺激器產品還會保持高速的增長。

神經電刺激主流技術市場

神經電刺激新興技術市場

資料來源:公開資料、華醫資本整理

侵入式神經調控公司

資料來源:公開資料、華醫資本整理

非侵入式神經調控公司

資料來源:公開資料、華醫資本整理

對于侵入式神經調控市場而言,Medtronic、Boston Scientific、Abbott是主要供應商,他們掌握了關鍵的技術和專利,并且有固定的客戶群,在市場中已經形成了壟斷的形勢。

對于非侵入式神經調控市場而言,絕大多數廠商目前只涉及到經顱直流電刺激,只有Neuroelectrics同時擁有三類經顱電刺激;上海乾康醫療設備有限公司則主要運用腦電仿生電刺激技術。

目前,有些技術是DBS產品中已經具備的,但在臨床的應用尚不廣泛,如:

程序組功能,即可以設置幾個不同的參數組合,以應對患者癥狀的變化。目前上市的DBS產品,無論是進口美敦力公司,還是國產品馳、景昱的產品均有此功能。

恒流刺激模式,能使刺激效果免受阻抗變化的影響,但實際中應用較少。

交叉電脈沖,這種方式可以分別控制兩個觸點,形成獨特電場形狀,可以增加療效或者減輕副作用。目前市場上只有美敦力擁有這項技術。

“變頻”刺激模式,低頻刺激可能對于帕金森病的步態障礙等中線癥狀有改善,但如果患者伴有嚴重震顫時,往往是無法耐受低頻刺激的,因此便提出了高頻和低頻結合的方式。目前,品馳公司開發了這種模式,臨床預試驗結果顯示出較好前景。

公司分析

美敦力(Medtronic)

美國美敦力公司(Medtronic, Inc.)成立于1949年,是全球領先的醫療科技公司,致力于為慢性疾病患者提供終身的治療方案。美敦力的主要產品覆蓋心律失常、心衰、血管疾病、心臟瓣膜置換、體外心臟支持、微創心臟手術、惡性及非惡性疼痛、運動失調、糖尿病、胃腸疾病、泌尿系統疾病、脊椎疾病、神經系統疾病及五官科手術治療等領域。

美敦力主要劃分為四大業務集團:心臟及血管業務、微創治療業務、恢復性療法業務、糖尿病業務。

2019年美敦力業務凈銷售占比

DBS、SCS、SNS的產品通常由刺激發生器和程控儀兩部分組成。

DBS產品


SCS產品

Intellis平臺為美敦力恢復性治療業務板塊的發展提供了推動力,帶有AdaptiveStim ?植入式神經刺激器的Intellis? 由專有的Overdrive?電池技術提供動力,并且它能夠針對大劑量(HD)治療中不斷增加的能量需求進行優化;Intellis平臺使用具有無線編程功能的平板電腦和神經刺激器,全天候記錄患者的活動;Snapshot?報告使醫生能夠客觀地監控患者的病情。

SNS產品



北京品馳醫療設備有限公司

北京品馳醫療設備有限公司(以下簡稱“品馳”)創立于2008年,專業從事腦起搏器、迷走神經刺激器、脊髓刺激器、骶神經刺激器等系列化神經調控產品研發、生產和銷售,致力于為廣大帕金森病、癲癇、疼痛、尿失禁等功能神經疾病患者提供先進的治療手段。

2013

品馳腦起搏器獲得國家食品藥品監督管理總局頒發的產品注冊證

2014

系列腦起搏器全部獲得國家食品藥品監督管理總局頒發的產品注冊證

2014

完成迷走神經刺激器臨床試驗入組

2016

迷走神經刺激器獲得國家食品藥品監督管理總局頒發的產品注冊證并上市銷售,標志著公司正式進入癲癇領域

2016

品馳DBS通過CE認證,標志著品馳產品可以正式進入歐洲市場

2018

品馳骶神經系列產品獲國家食品藥品監督管理總局頒發的產品注冊證

DBS產品

腦深部電刺激系統包括體內植入產品和體外產品兩部分:

體內產品:電極、延長導線和脈沖發生器 

體外產品:患者控制器、醫用程控儀、體外充電器、測試刺激器等

目前,品馳的DBS產品主要用于治療帕金森病、特發性震顫、肌張力障礙、強迫癥。

VNS產品

迷走神經刺激系統由脈沖發生器、電極、體外控制磁鐵、醫生程控儀組成。目前,該產品主要用于治療藥物難治性癲癇。

Neuroelectrics

Neuroelectrics是一家位于巴塞羅那的西班牙公司,生產刺激和治療大腦的設備。目前該公司銷售兩種醫療設備:Starstim和Enobio。Enobio是一種可記錄腦電圖(EEG)的無線可穿戴式大腦監測設備。Starstim是一種混合式腦刺激器,將腦電圖與三種非侵入性電刺激相結合:直流電(tDCS),交流電(tACS)和隨機噪聲(tRNS)刺激。這兩種設備均已通過CE認證。

目前,Neuroelectrics的設備多用于基礎神經科學研究或臨床研究,但仍有一些客戶將針對患者的療法推向市場以作為臨床研究的一部分。

tDCS/ tACS/ tRNS主要應用于:中風、疼痛、抑郁、耳鳴、癲癇、偏頭痛、成癮癥、認知增強。

Neuroelectrics臨床研究

資料來源:公開資料、華醫資本整理

Starstim產品特點

移動無線——唯一一款超輕便的便攜式多通道tES設備,配備工作時長長達5小時的可充電電池 

設置簡單——與傳統技術的復雜性相比,只需要幾分鐘即可完成設置 

任何tES波形——tDCS/ tACS/ tRNS,可定制波形 

多步tES-EEG協議——EEG之前/之后/同時定制整個tES程序,并且由設備自主完成其余步驟 

tES電場的皮層可視化——協議電流將在大腦中分布的可視化 

混合電極和海綿電極

上海乾康醫療設備有限公司

上海乾康醫療是一家擁有自主知識產權的高科技企業,是腦電技術應用于醫學領域的國內領先企業。自2003年以來,上海乾康醫療在仿生物電治療設備的基礎上,通過對計算機模擬技術的研發和應用,研制出更能被人體接受、療效確定的腦電治療設備。

目前,乾康的腦電仿生電刺激儀已經開發到第四代,并預計于2020年1月投入市場。

第四代腦電仿生電刺激儀

波形

該設備刺激電流為數字頻率合成放腦電波生物電,必須具有α波、β波、θ波等數字合成電流

頻譜范圍

0~10KHz(1mHz~20mHz)

輸出電流

≤15mA

治療通道

5路(同時治療5人,可單獨調節)

音樂治療

β波興奮調節

多波頻率加強

乾康腦電仿生電刺激儀主要適用于腦中風與睡眠障礙患者:

腦中風

華山醫院及上海第一人民醫院臨床實驗結果表明:腦電仿生電刺激儀顱外電刺激治療對缺血性腦卒中的血管恢復、改善腦循環方面具有明顯促進作用,其針對卒中受累的部分血管的治療療效與常規 低頻治療相比有統計學差異。其治療舒適度曲線較普通低頻電刺激為佳,在整個過程中,臨床上患者較易接受。

睡眠障礙

美國康奈爾大學Reis的研究發現,腦電刺激可使K+ATP通道開放時間延長,神經元細胞膜靜息電位升高,大腦皮質神經元興奮性下降,從而改善睡眠障礙。

高壓氧艙聯合療法

增加大腦局部血流量,擴張腦血管,改善吸氧效果

高壓氧同步艙內腦電仿生電刺激治療可以有效改善腦梗死恢復期患者的功能障礙。

高壓氧同步艙內腦電仿生電刺激治療可在高壓氧改善腦血氧基礎上,通過腦電仿生電刺激以進一步增加腦血流,最大程度減輕腦水腫,改善腦代謝及腦血流灌注,有效逆轉“缺氧缺血—水腫—再缺氧缺血”的惡性循環

共同抑制免疫和炎性反應,減少半暗帶白細胞浸潤,從而促進半暗帶的功能恢復

總結

神經電刺激技術是一類平臺型技術,未來適應癥將會越來越廣

無創非侵入式神經調節是市場發展的趨勢之一 

核心技術:芯片、算法、加工工藝

掌握核心技術的公司,通過調整不同適應癥的參數(位置、頻率、脈寬、波長、刺激時間等),將有機會進入不同領域,成長為平臺型公司 

當前神經電刺激市場規模尚小,隨著更多適應癥的開發,前景廣闊

網站編輯: 齊巖

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