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生物醫藥CDMO行業報告與投資機會探討

華醫資本   |   曹鋒、計悅陽
2019-10-08 10:57:16

從需求的角度來看,生物藥的發展趨勢已毋庸質疑,但是到底發展速度會多快,對于產能的需求會多大?

2019年9月27日“醫耘沙龍”第四期生物藥CDMO投資研究主題深度沙龍如期舉行,本次沙龍由華醫資本旗下醫耘資本、胡潤百富、生物谷以及杭州銀行聯合籌備,邀請了華醫資本創始合伙人曹鋒博士,碧博生物CEO焦鵬博士,甲貝生物CEO張偉對生物藥CDMO行業從生物藥發展,行業壁壘,未來發展趨勢等角度進行了深度探討。下文是對生物藥CDMO行業的行研以及與會嘉賓深度探討的分享。

投資要點:

? 同時兼備一定研究能力和較強BD能力的CDMO企業,擁有2千升及以下規模生物反應器,具備一體化服務以及接單能力的企業將在未來5年中突圍出來。

? 具有1.5萬升,2萬升等大型生物反應器將大大降低成本,能接到國內重磅藥物的單子,但同時該公司需具備國際接單能力未來能脫穎而出成為行業頭部企業。

? 具有國際企業經驗的專業團隊,具有更高質量管控能力和IP保護意識等CDMO最關鍵因素,可以提高客戶粘性形成壁壘。同時具有人才自主培養能力將更有利于企業穩定發展。

生物藥發展拉動CDMO行業崛起

20世紀70年代基因重組及克隆技術的發展開啟了生物技術研究的新時代。廣義的生物藥包括酶、細胞因子、激素、抗體、疫苗、血液制品、基因治療藥物、細胞治療藥物等幾大類。進入21世紀后,生物藥開啟了快速發展期,增長速度遠高于小分子化藥類,根據IQVIA分析報告顯示,2014年至今,生物藥的復合增長率超過12%,遠高于小分子藥物類的3.5%。2018年全球生物藥市場規模達4,428億美元,對總藥品市場的貢獻近三成;全球銷售額前十的藥品中,生物藥占80%,單個藥物的銷售額都可以達到幾十億甚至到200億美金的銷售規模。

圖1:全球藥品市場規模和排名

來源:IQVIA

說到生物藥,不得不提的就是生物類似藥,以往在國內由于生物藥品相對較新,監管方向不清晰,故生物藥的仿制版或生物類似藥沒有成為整個生物藥市場的一大部分。

2015年CFDA 發布了《生物類似藥研發與評價技術指導原則(試行)》,對“生物類似物”進行了明確的定義, 美國,歐洲以及聯合國都已對生物類似物進行了定義。不同地區對“生物類似物”的定義各不相同,但本質上生物類似物可視為仿制藥,主要在兩方面高度相似:1、質量上高度相似:純度、結構、生物活性等。2、臨床上高度相似:安全性、有效性、免疫原性等。根據弗若斯特沙利文報告,生物類似藥將成為未來生物藥市場增長的主要推動力。預計全球生物類似藥市場2016年到2021年將超過50%的復合增長率,市場規模將達到366億美元。

相比于化學仿制藥,生物藥和生物類似藥的開發難度更高、生產工藝更為復雜、研發周期更長(8-10年以上)、研發成本也更高(上億美金以上)。因而生物藥的研發生產外包相比化藥將有更大需求度,可以降低資金和時間成本。

圖2:仿制藥,生物類似藥和生物藥對比

來源:bioworld, Clarivate

近年來國際上創新藥研發企業的效率越來越低、成本攀升,為了降低成本國際大藥企正在逐步減少自己的生產設施將更多的產品轉向外包服務合作,包括輝瑞,諾華,禮來,等等都已公布將逐步提高對CMO的需求比例。

表1:國際大藥企關廠外包趨勢明顯

來源:公開信息

早期CMO可能僅僅是作為簡單的產能補充,如今CMO企業通過強化自身技術能力將業務由簡單的“技術轉移+定制生產”提升為“定制研發+定制生產”。這類強化版本的CMO 公司被稱為CDMO(Contract Development and Manufacturing Organization),尤其是生物藥的CDMO 重點和技術壁壘在“D”。基于這種能力,CDMO 有助于實現臨床期藥品由實驗室向工廠車間轉化,在藥品上市后則能夠降低制造成本,提升生產效率。因此,與傳統 CMO 相比,CDMO 與客戶之間的合作更為持續和緊密,盈利能力也更強。

圖3:生物藥CDMO服務范圍

來源:公開信息

生物藥CDMO市場分析

市場規模不斷擴大:

全球生物藥CDMO/CMO市場規模從2012至2017年復合增速超15%,高于全球醫藥研發服務的整體水平。未來,隨著制藥企業在生物制劑領域的持續投入,預計2018-2021年全球生物藥CDMO/CMO市場將按照復合年增值率19%的速度增長,以市場規模計算,2021年將達到200億美元。此外,2016年全球生物藥CDMO/CMO市場的滲透率為15.8%,而相對潛在生物藥CDMO/CMO市場為529億美元,表明其具有顯著的增長空間。

中國生物藥CDMO/CMO市場基數較小,但增長快,是全球增長最快的市場,遠超全球生物藥市場整體增長,并在未來有望繼續保持強勁的增速。2012年中國生物藥CDMO/CMO市場由7億人民幣增至 2016年的21億人民幣,復合年增長率為30.5%,預計到2021年中國生物制劑市場規模將達到 92億人民幣,2016-2021年的復合年增長率為34.8%。目前,國內的CDMO/CMO市場主要是CDMO,即臨床前研究和臨床樣品生產,商業化CMO占比很小,隨著國內生物藥及生物類似藥的陸續上市,商業化CMO有望爆發式增長。

圖4:全球生物藥CDMO/CMO市場規模

來源:Frost&Sullivan

訂單源頭增長強勁:

生物藥CDMO訂單主要來源研發階段創新藥、上市專利藥和生物類似藥三種類型。

研發期創新藥類訂單可以為客戶進行工藝路線的探索和優化,主要集中在臨床階段的藥品生產服務。創新藥研發是國際主流,國內趨勢,CDMO助力創新藥研發,代表企業藥明生物,早期項目訂單年增速超過50%以上,后期訂單數量同樣保持著大比例的增速。

圖5:藥明生物訂單分類

數據來源:公開資料

上市專利藥類的CMO服務能夠成為企業強有力的產能補給者,同時在行業降價和競品壓力下降低自己的生產風險和成本。抗體類藥物是目前生物藥最主要的品種,占比接近50%,未來會更高。近年來抗體類新藥迎來了審批高峰,14年至今保持逐年增多的趨勢。

圖6:歷年FDA, EMA批準的抗體類藥物數量

來源:FDA, EMA,國元證券研究中心

生物類似藥類是未來CDMO服務的重要方向,可以為企業縮短產品的上市年限并降低成本。雖然生物類似藥還面臨著各國衛生醫療機構的監管,研發,生產,醫保等等問題,但是其特點優勢也十分明顯,可以為醫生和患者提供了更多的處方選擇,緩解經濟壓力等。根據clarivate數據目前全球處于活躍狀態的生物類似物共718個,其中上市 121個,批準15個,注冊階段31個,III期臨床72個,II期8個,I期75個,還有386個處于Discovery階段。IQVIA 數據也顯示,未來五年內,生物類似物有望為五大主要歐盟市場和美國市場的醫療衛生體系節約超過500億歐元的費用。縱觀全球生物類似物的研發,生物類似物已經進入收獲期。

圖7:生物類似藥研發情況

來源:clarivate analytics

政策助力CDMO/CMO 行業的發展:

2018 年5月,國家發改委、工業和信息化部、國家衛生健康委員會和國家藥品監督管理局聯合發布《關于組織實施生物醫藥合同研發和生產服務平臺建設專項的通知》明確支持 CMO/CDMO 行業的發展。力爭達到每年 100 個以上新藥開發提供服務的能力,單個項目國家補助資金原則上為項目總投資的30%左右,金額不超過1億元。

2017年MAH制度正式落地施行,MAH的實施將使CMO/CDMO 企業能承接更大范圍的訂單。從上海市公示的兩批MAH試點品種名單來看,已申請的25個藥品中有8個是與 CMO/CDMO企業合作的,充分反映MAH制度提高了新藥研發CMO/CDMO行業的訂單數量。

來源:公開信息

生物藥CDMO競爭格局

商業模式可以根據企業特色分成3種:

一站式服務平臺模式具有最完整的服務,特別對中小型生物制藥公司將給予極大的賦能,其主要有2個優勢:

(1)從CDMO企業角度看:與客戶深度合作,可向同一客戶提供更多產品服務,降低客戶開發和維護成本。

(2)從客戶角度看:產品臨床開發至上市銷售的生產只需與單一供應商聯系,效率更高。

上下游一體化模式指企業對上游的培養基、生物反應器,下游的層析介質、層析設備、膜材料及過濾系統等具有研發生產和銷售能力。目前這些材料主要還是依賴進口,價格高昂,使生物藥的生產成本居高不下。設備國產化、原材料和耗材自主生產,將極大的降低生產成本,另外原材料耗材等對外銷售也能成為企業重要的銷售收入來源。

大規模生產模式目前還是國際巨頭的天下,國際巨頭在設備、原材料、耗材、技術等方面差距不大,在此水平上的競爭優勢就是產能。大規模的穩定生產可以大大降低生產成本,產生規模經濟。國際巨頭如龍沙、BI、三星等都在大規模建設1.5萬升、2萬升的生產線。

生物藥CDMO高壁壘行業:

醫藥定制研發生產企業主要服務于創新藥,關于創新藥的研究、開發、生產及其商業化應用均具有較高的門檻,這直接決定了醫藥定制研發生產服務行業的門檻,主要體現在如下方面:

1、資金壁壘

生物藥CDMO/CMO屬于重資產行業,建立符合cGMP要求的設施的資本要求很高,前期需要大量資本投入。建設一座新的生物制劑廠房投資可能高達數億美金,尤其是大規模不銹鋼生物反應器。 

2、技術壁壘

生物藥CDMO屬于技術密集型行業,生產生物藥的大分子的脆弱性及活細胞的敏感性,帶來對生物制劑發現、開發和制造的復雜技術要求。此外,生物制劑分子體積大且復雜,增加了制定相應測試方法以分析這些產品時進行質量控制的挑戰。若無長時間、高成本的研發投入及技術儲備,行業外企業很難真正進入本行業。

3、人才壁壘

生物制藥需要不斷對工藝進行技術創新并產業化運營,如何聚集一支優秀的研發、生產以及項目管理人才是其關鍵。我國乃至全球在生物醫藥大生產方面的高級管理人員都是稀缺的。

4、客戶壁壘

生物藥CDMO企業基于以往績記錄、行業信譽、產品質量、監管合規記錄及知識產權保護能力獲取客戶訂單,半途更換CDMO公司的成本也很高。

5、運營管理壁壘

CDMO企業需要建立完善可靠的成本及效率控制、質量控制和EHS管理體系。由于生物藥生產工藝復雜、成本高昂,質量控制體系嚴格,容錯率低,其對成熟和完善運營管理體系要求較高。


圖8:生物藥CDMO行業壁壘

相比化藥更高的行業集中度:

根據IMS數據顯示,全球綜合CDMO市場(生物藥+小分子藥)排名前5的企業只占全市場份額約10%,而生物藥CDMO市場前7位的企業占據了市場份額的30%多,且2018年的數據相比2017年有進一步提高。由此可見生物藥類CDMO企業將更容易產生行業巨頭,大體量大規模化也是生物藥CDMO企業競爭的未來趨勢。

圖9:CDMO企業市場份額對比

來源:IMS、Frost&Sullivan

從市場份額看LONZA是行業龍頭企業,正準備國內布局生物藥CDMO。占市場份額第二的勃林格殷格翰總產能達24萬升。2013年6月,在上海啟動了跨國藥企在國內的首個基于哺乳動物細胞培養技術生產的生物制藥基地建設。已有100L和500L規模臨床樣品生產和2000L一次性反應器臨床樣品和商業化生產能力。未來還將靈活增加2000L一次性反應器和灌裝設施以滿足增長的市場需求。客戶已經有包括百濟神州、再鼎和北海康成等國內生物藥研發行業領先者。

三星生物在生物藥領域的布局有兩家公司, Samsung Bioepis和Samsung Biologics,后者主營生物藥CMO業務,總產能達到36.2萬升,從而成為全球生物藥CMO領域產能規模第一的企業。其訂單主要以自己研發或合作的生物類似藥產品為主,目前已有多個重磅級生物類藥產品獲EMA批準。藥明生物發展快速,已躍居行業第四,其在臨床研發期藥物的CDMO競爭實力已經毋庸置疑,但是商業化訂單只有1個,面對國內未來快速崛起的商業化CDMO競爭,未來發展如何將拭目以待。

成本控制是生物藥CDMO企業的競爭要素:

以單抗藥生產為例,生產設施一般可以分為細胞培養及純化生產線和制劑灌裝生產線。目前主流的細胞培養工藝是流加式培養(Fed-batch),最大可線性放大至2萬升,操作比較簡單。其生產成本構成主要有:

1. 設備相關

2. 原材料

3. 消耗品

4. 勞動力相關

5. 其他

其中反應器是設備成本的大頭。但是規模越大,越能體現成本優勢!如2000L生物反應器和15000L生物反應器相比,其尺寸增大7.5倍,但是后者的購買價格僅是前者的約1.5倍,并且所需要的操作人員數基本不變。但是大規模反應器單批次生產的成本單價則可以降至三分之一!

除了設備成本外,大規模反應器主要的成本構成就是原材料和消耗品。原材料包括無血清培養基、緩沖液、注射用水等,其中主要是無血清培養基占比90%以上。消耗品主要包括細胞培養瓶、層析介質、濾膜等,其中主要是蛋白A親和層析介質,占比80%以上。目前在原材料和耗材上以進口為主,但是國內相關企業的發展也十分迅速,未來有望實現國產替代將顯著降低大規模生產的材料成本。

圖10:2000L和15000L生物反應器成本分析

來源:化工學報

工藝技術的發展:

除了硬件上的降成本外,工藝技術優化提高產量也是提升效益的主要手段。如宿主細胞改造提高表達量和上游優化等,但也有一定的局限性,當表達量達到一定程度,除非高濃度的單抗料液可以使得下游分離更為簡單,否則增加上游的表達水平對于成本下降的貢獻不大。因此,對于表達量的優化需要理性分析,更高表達量細胞株的購買是否有必要,或者高表達量的研發費用是否有相應的效益回報,都需要仔細權衡。此外,過高表達量可能會導致雜質增多,增加下游工藝處理難度。因而當高表達量提高將會把成本控制的關鍵轉移到下游過程,從而優化下游過程成為了主要目標

每個公司也最終都會根據自己的表達系統和細胞培養過程以及他們在研發中主要使用的單抗類型和子類來定制單抗下游平臺的方法。已有安進制藥,基因泰克、Biogen、KBI等部分大藥企披露了其下游工藝平臺。典型的精制工藝通常采用先陽離子交換層析(CEX)吸附模式,再根據需要采用疏水層析(HIC)的流穿模式去除高聚物,或采用陰離子交換層析(AEX)去除HCP。

圖11:部分藥企下游工藝平臺

來源:Bioeng Transl Med

未來可能的新興生產工藝技術:

連續生產是一種新興技術,可以通過不間斷的流程以更快、更穩定、更經濟、更安全地生產,可減少人工成本。第二,連續生產還可以做到實時質量監控,隨時撇下不達標的中間產品,從而讓產品更可靠并減少浪費。第三,連續生產可以實現設備小型化,高效利用廠房空間,大幅度縮小廠房的使用面積,減少固定資產的投資。第四, 連續生產還可以提高介質利用度,降低流動相及介質的使用量從而降低生產成本;第五, 連續生產規模易于調節,可大可小,方便適應不斷變化的市場需求,這種操作靈活性同時減輕一些審批后的監管任務,也使得工藝更容易放大,減少傳統工藝放大所面臨的諸多驗證和重復的問題。目前藥明生物在這一技術的應用上走的較前,未來可以期待,但是在商業化生產應用上還面臨著許多監管的問題和技術的挑戰。

在抗體的表達上除了哺乳動物細胞培養外,還可以在其他表達系統中產生。目前有轉基因植物表達系統、大腸桿菌表達系統、酵母表達系統和微藻表達系統等。這些表達系統可以提高表達量,在其他領域已有應用,但在單抗藥物的生產運用只是處于嘗試開發期,尚存較多不確定因素,僅僅是觀望階段。

層析步驟是限速步驟,尤其是遇到大批量生產的產品時,采用大體積的生物反應器中進行高表達培養時,層析分離易受到載量限制。使用聚合物的選擇性沉淀方案,雙水相萃取(ATPS)等是目前嘗試開發階段的技術,但也只是技術早期探索階段。

國內生物藥CDMO投資分析

從需求的角度來看,生物藥的發展趨勢已毋庸質疑,但是到底發展速度會多快,對于產能的需求會多大?這是推動生物藥CDMO行業發展的最大動力。目前討論最多的生物藥應該是抗體類藥物,尤其是PD-1單抗藥物,2019年上半年君實和信達的PD-1銷售額均已超3億,這樣的業績完全超出了大多數主流預期,超出了我們的樂觀估計,而且隨著未來價格降低,即使從銷售額上不一定能夠看出足夠的增長,然而背后隱藏的對藥物的使用量的增長必須要認清!再看使用劑量,你會發現目前大賣的PD-1類抗體藥物,在使用劑量上都要顯著高于以往的生物藥。因此,我們認為未來對抗體類藥物的需求量有可能會超出現在主流的樂觀估計。

再進一步分析需求,生物藥的需求來自哪里,毫無疑問是病人。世界人口大國中國和印度,都是發展中國家,如今隨著GDP的上升,人民收入的提高,對價格偏貴的單抗藥物的需求才剛剛開始,再加上成本降低,市場競爭壓價等降價行為,未來必將產生對生物藥需求的暴增。以往我們在化藥CDMO的發展上會提到由于人力成本等因素,產業由歐美向中國印度轉移,如今在生物藥CDMO產業,人力成本的優勢并不明顯,但是我們看到LONZA和BI等行業巨頭紛紛開始在中國布局產能,三星等亞太公司產能瘋狂擴張,我們認為原因不在于成本的降低,而是因為需求的強勁!

說完了需求我們再看供給,有信息顯示國內真正做CDMO\CMO業務的專業公司約二三十家,如果和做新藥的公司相比,無論數量體量都還有很大的成長空間。國內公司中除了已在港交所上市的藥明生物之外也有許多后起之秀已經具備一定規模和實力,邁百瑞、澳斯康、蘇橋生物等都獲得了大額的融資,另外還有如碧博生物,甲貝生物等處于剛起步發展期的企業。生物藥生產外包最看重質量和IP的保護等,這些由專業的專門外包公司做是最合適的,目前國內現有這些專業公司產能才不到10萬升,雖有擴張計劃,但依然是百家爭鳴的處境。

我們認為,具備較強研究能力的CDMO企業,擁有2千升及以下規模生物反應器,具備一體化服務能力具備接單能力的企業將在未來5年中突圍出來。具有1.5萬升,2萬升等大型生物反應器將大大降低成本,能接到國內重磅藥物的單子,但同時該公司需具備國際接單能力未來能脫穎而出成為行業頭部企業。具有國際企業經驗的專業團隊,具有更高質量管控能力和IP保護意識等CDMO最關鍵因素,可以提高客戶粘性形成壁壘。同時具有人才自主培養能力將更有利于企業穩定發展。

表2:國內部分CDMO

來源:公開信息

嘉賓分享

華醫資本曹博士從面上對整個CDMO行業進行了梳理分析,包括生物藥的發展,CDMO行業的國內外現狀,未來發展,競爭要素和壁壘,技術更新、政策制度以及企業的投資分析等。

圖: 華醫資本曹博士進行主題分享

碧博生物焦總從親身經歷的中國生物藥的歷史發展變化,國際企業管理和技術經驗,行業產能的需求等方面進行了深度解讀,并介紹了碧博團隊在國際大型商業化生物藥CMO上的豐富經驗,以及碧博的現狀和未來展望。

圖:碧博生物焦總進行主題分享

甲貝生物張總對國際國內的生物藥現狀及未來發展進行了系統,深度的分析總結,并對甲貝生物的業務和未來發展做了介紹,對甲貝自己開發的培養基進行了深度介紹,同時還介紹了擁有10萬專業粉絲的生物醫藥專業新媒體平臺。

圖:甲貝生物張總進行主題分享

與會嘉賓交流總結

現場投資人提問:當有多個項目并排跑時,在項目管理上是否有一些經驗分享?

嘉賓回答提煉:系統化,整個架構設置好,包括細胞,方法構建,培養,分析等多方面,需要以網格化協調管理。另外IP保護,信息管理,體現好的CDMO精神,時間和品質極其重要。對一線員工,研發階段的材料選擇,實驗記錄等都要嚴格可追溯,有專門的項目管理總監進行研發,項目轉移,等各模塊的管理。

現場投資人提問:為什么大企業沒有吃到很多的市場份額,不像壟斷行業幾家成寡頭?

嘉賓回答提煉:90年初才出現生物藥CDMO,當初可選擇不多,生物藥企不得自建,第二波浪潮開始和CDMO合作增多,但有資質的企業很少,生物藥具有許多的特質,沒法產生一家CDMO企業滿足所有生物藥要求的情況,服務通常是碎片化,定制化,所謂眾口難調,訂單不穩定,今天這3家明天那3家吃,不易形成寡頭。

現場投資人提問:生物藥CDMO的產能需求到底有多大?

嘉賓回答提煉:目前國內CDMO的服務主要是提供臨床開發期的服務,而臨床產能其實只占11%,剩下還有約90%的產能需求是在CMO的商業化生產需求上,目前還沒打開。中國的人口基數以及病患人數在增多,用藥需求在增加,中國GDP的增加促使老百姓購買力提高,而藥企的增長相對慢。中國市場,特別是在生物藥需求方面往往可能會出現比樂觀估計更樂觀的結果出現。

現場投資人提問:生物藥CDMO需求那么大,為什么大企業的擴張沒那么快?

嘉賓回答提煉:一方面跟企業文化有關,像LONZA這種北歐百年企業已形成固有企業文化,每次生產線的擴張都是4條,4條,4條。另外行業壁壘高,存在難度不是想快就能起來。

現場投資人提問:本身是行業內的,對需求沒有質疑,在生產上目前問題是如何從D到M的進化?

嘉賓回答提煉:需要科學到工程的轉化,也是一種藝術,更要吃苦。需要許多基礎的東西,需要多年的經驗積累,例如在工藝放大上,無數個點的模擬曲線才得出穩定的放大工藝。

現場投資人提問:根據行業現狀人才稀缺和流失問題,如何穩定?

嘉賓回答提煉:中國不缺人才,早期從0到1培養人才很難,后期培養可復制。人才也分兩類:核心人才全球都是短缺的,另外一類可以靠培訓體系快速養成,1線員工基礎學歷就夠。

現場投資人提問:國內多家公司,未來的發展模式怎么樣?

嘉賓回答提煉:復合型模式,上來就想拿大單子,經驗不夠容易搞砸,中國需要把基礎做好,才有信譽口碑。這個世界不是非此即彼一統天下,資本構架也很重要,需要充分尊重創始團隊。國內目前CDMO格局,一枝獨秀,百家爭鳴。必須要有核心壁壘:專業技術平臺,最主要的還是人才,好的團隊,團隊里面就代表了經驗技術。


網站編輯: 王滿華

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